科研动态|赵文学/李昕课题组在PD-1表达稳态调控机制研究方面取得新进展

PD-1在免疫调节和肿瘤发生过程中起着十分关键的作用，目前已经成为抗癌治疗的重要靶点。它作为抑制性免疫检查点分子，可介导外周免疫耐受与T细胞功能衰竭。过度表达的PD-1与PD-L1结合可抑制肿瘤杀伤性T细胞的增殖并导致其功能衰竭，从而导致癌症发生。因此，维持PD-1低剂量表达对维持正常免疫功能和抑制肿瘤发生有着十分重要的意义。然而，虽然目前已发现多种因素参与PD-1表达稳态调控，例如各种转录因子、表观遗传修饰、翻译后修饰等，但仍然存在很多不清楚的地方，尤其是通过什么机制来抑制PD-1的表达以维持其正常状态下的低表达。近日，我院赵文学教授团队联合李昕教授团队，在Nature旗下期刊Communications Biology（JCR 1区）发表了题为“Cumulative effects of weakly repressive regulatory regions in the 3' UTR maintain PD-1 expression homeostasis in mammals”的研究工作。

该研究发现3' UTR在PD-1的表达稳态调控中起着十分重要的作用。3' UTR是位于mRNA 3'端的非编码序列，其中包含的顺式调控元件对基因表达调控发挥着关键作用，通过与RNA结合蛋白结合，影响mRNA降解、亚细胞定位、翻译等过程。该研究发现，与很多其它基因的3' UTR通过活性很强的少数控制元件调节基因表达不同，PD-1进化出一种特殊的分子调控机制来调控PD-1的表达稳态，即PD-1的3' UTR上面包含有大量调节区，但每个调节区的抑制活性都相对较弱，通过累积这些弱调控活性达到抑制PD-1过度表达的目的。进一步研究发现，该机制具有明显的调控优势，因为如果PD-1的低表达是由3' UTR上活性很强的单一调控元件控制，那么如果一旦该元件发生突变，整个3' UTR都将失去抑制活性，这种影响将是灾难性的。相反，如果是由很多弱调控区共同抑制PD-1的表达，相当于不把鸡蛋放在一个篮子里，如果某个调节区发生突变也只会导致微小的变化，从而仍然可以维持PD-1的低表达和正常的免疫功能。该工作发现了PD-1表达调控的一种新机制，为发潜在地展新的基于PD-1的肿瘤治疗策略提供了新的理论基础。

中山大学医学院为该论文的第一完成单位，赵文学教授、李昕教授为通讯作者，博士研究生赖晓倩和硕士研究生李蓉为共同第一作者。本研究工作受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市自然科学基金等经费的支持。

参考文献：Xiaoqian Lai, Rong Li, Panpan Wang, Meng Li, Chenxi Xiao, Qiang Cao, Xin Li, Wenxue Zhao. Cumulative effects of weakly repressive regulatory regions in the 3’ UTR maintain PD-1 expression homeostasis in mammals. Communications Biology. 2023 May 18;6(1):537. doi: 10.1038/s42003-023-04922-y.